RIVARD Michaël

Synthèse et valorisation des sels de pyridinium

Nous avons montré que le furosémide (Lasix, Lasilix), médicament couramment prescrit pour ses propriétés diurétiques, pouvait être métabolisé chez l’Homme en un pyridinium. Cette découverte inédite a été rendue possible grâce à l’électrochimie, utilisée au départ d’une approche prédictive visant à anticiper le devenir (métabolique ou environnemental) de xénobiotiques organiques.

Dans le cadre d’une étude pluridisciplinaire, il a par ailleurs été montré que ce pyridinium présentait toutes les caractéristiques d’un inducteur chimique de la maladie de Parkinson (MP). Un profil toxicologique proche de celui du MPP+ (une neurotoxine couramment utilisée pour induire les marqueurs de la MP) a en particulier été mis en évidence.
Ces résultats sont à l’origine de l’intérêt que nous portons à la synthèse et à l’évaluation biologique des sels de N-arylpyridinium. En particulier, nous travaillons à la mise au point de nouvelles voies d’accès à ces composés à partir d’aryle amines primaires.

Actuellement, nos efforts portent sur la diversification des composés accessibles par ce type de transformation ainsi que sur l’étude de la relation structure-neurotoxicité associée aux sels de pyridinum.

Références : (1) Tetrahedron, 2011, 67, 9518-9521. (2) J. Org. Chem., 2016, 81, 3256-3262. (3) Biochem. Pharmacol., 2019, 160, 14-23. (4) J. Org. Chem., 2020, 85, 1232-1239. (5) Chemosphere, 2023, 322, 138212.
Collaboration : Pr L. Garrigue-Antar, Pr C. Morin (LEESU, Créteil) ; Dr D. Buisson (MNHN, Paris) ; Dr M. Sablier (MNHN, Paris) ; Pr M. A. Oturan (LGE, Noisy-le-Grand)

Synthèse de prodrogues pré-activées auto-assemblables

L’ifosfamide (Holoxan) est une prodrogue de type oxazaphosphinane utilisée pour ses propriétés alkylantes de l’ADN. Son action antitumorale requiert l’oxydation par les cytochromes P-450 (CYP) de la position 4 de l’hétérocycle (IFO). Cette bioactivation conduit à un métabolite actif (HO-IFO), précurseur de l’agent alkylant. Elle n’est toutefois pas régiosélective et au mieux, 20% environ de la prodrogue sont transformés en métabolite actif.

Un moyen de s’affranchir de la bioactivation par les CYP consiste à recourir à l’oxydation électrochimique. Mimant l’action des CYP, cette méthode permet d’accéder à un équivalent de synthèse isolable et manipulable de HO-IFO, obtenu sous la forme de la prodrogue pré-activée MeO-IFO. Fait notable, ce biomimétisme est associé au considérable avantage d’être totalement régiosélectif.
Afin de conférer la propriété d’auto-assemblage à l’agent alkylant, notre stratégie consiste à profiter de la disponibilité de MeO-IFO pour installer sur le noyau oxazaphosphinane des chaines poly-isoprénylées. Ceci nous a permis d’obtenir des composés effectivement capables de s’auto-assembler et dont l’évaluation biologique a donné d’intéressants résultats, en particulier sur A673 (sarcome d’Ewing) et RMS-1 (rhabdomyosarcome).

Références : (1) J. Med. Chem., 2015, 58, 705-717. (2) Int. J. Pharm., 2017, 532, 748-756.
Collaboration : Pr A. Paci (IGR, Villejuif)

Développement de complexes de métaux carbonyle à finalité thérapeutique

Le monoxyde de carbone (CO) est un métabolite rencontré chez tous les mammifères et issu de la dégradation enzymatique de l’hème par l’hème-oxygénase (HO). A dose contrôlée, ses effets bénéfiques ont été constatés sur la régulation du tonus vasculaire, le contrôle de la prolifération cellulaire, la signalisation redox et la neurotransmission. Ces propriétés sont à l’origine du développement récent des CO-RMs (CO-Releasing Molecules), molécules thérapeutiques libératrices de CO.
Dans ce contexte, nous nous intéressons à la mise au point de molécules capables 1) de transporter et de délivrer au sein des tissus du CO exogène et 2) de stimuler la production de CO endogène par activation de HO-1, l’isoforme inductible de HO. Cette activité duale a été acquise avec la mise au point de composés hybrides appelés HYCOs (Hybrid CO-RMs) associant un CO-RM (typiquement, un complexe de métal carbonyle) et un inducteur de HO-1 (typiquement, un dérivé de l’acide fumarique).

D’autres composés à finalité thérapeutique ont été obtenus à partir de dextranes (40 et 70 kDa) sur lesquels ont été greffés des taux variables de CO-RMs à base de manganèse. Exploitant la capacité des dextranes à cibler les tissus adipeux, ces composés inédits appelés glyco-CORMs ont été testés sur des modèles vitro et vivo et constituent une approche innovante pour le traitement de l’obésité.

Références : (1) J. Med. Chem., 2016, 59, 756-762. (2) ChemMedChem, 2019, 14, 1684-1691. (3) Redox Biol., 2020, 34, 101521. (4) Pharmacol. Res., 2023, 191, 106770.
Collaboration : Pr R. Foresti, Dr R. Motterlini (IMRB, Créteil)

Niveau Licence (UPEC) :

• UE Chimie Organique L2S3 (TD, TP)
• UE Synthèse Organique Multi-étapes L3S6 (Cours, TD, TP)
• UE Chimie Organométallique et Expérimentale L3S6 (TP)

Niveau Master (UPEC) :

• UE Stratégies de Synthèse en Chimie Fine 1 M1S1 (Cours, TD)
• UE Stratégies de Synthèse en Chimie Fine 2 M1S2 (TP)
• ECUE Chimie Radicalaire M2 (Cours)

Co-responsable du M1-Chimie de l’UPEC

Membre du Conseil Scientifique de l’ICMPE