L’axe thématique SIV s’articule en 2 thèmes : stratégies thérapeutiques et ingénierie des surfaces bioactives.
Ces différentes activités mettent en jeu des expertises dans les domaines de la chimie des polymères, de la synthèse organique et inorganique et de la chimie analytique ainsi que de nombreuses collaborations avec des laboratoires de biologie et de médecine. Une activité de recherche récente illustre parfaitement la démarche développée au sein de cet axe avec l’élaboration rapide et de façon écologique de revêtements présentant à la fois des propriétés mécaniques (flexibilité, dureté) et des propriétés antibactériennes permanentes de façon à lutter contre les maladies nosocomiales.
Stratégies thérapeutiques
Certains des composés bioactifs préparés à l’ICMPE sont issus de la chimie hétérocyclique (sels de pyridinium, oxazaphosphinanes) et organométallique (complexes de métaux carbonyles à base de cobalt, ruthénium ou manganèse). Les sels de pyridinium sont développés pour leur capacité à induire chimiquement les marqueurs de la maladie de Parkinson. Ces composés ont montré d’intéressantes activités aussi bien in vitro (sur des cellules de neuroblastomes SH-SY5Y) qu’in vivo (atteinte des neurones dopaminergiques après administration orale chez la souris).
Les oxazaphosphinanes sont des prodrogues couramment utilisées comme alkylants de l’ADN en traitement contre certains cancers. La possibilité d’activer ces prodrogues par oxydation électrochimique (en particulier l’ifosfamide et le cyclophosphamide) permet d’élaborer à partir de ces structures, de nouveaux agents antitumoraux auto-assemblables. Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz naturellement produit chez les mammifères consécutivement à la dégradation de l’hème par l’hème-oxygénase (HO). Les vertus thérapeutiques de ce gaz administré à dose contrôlée (anti-inflammatoire, anti-ischémique, vasodilatateur) ont conduit à l’élaboration de molécules capables de le transporter jusqu’aux tissus (CO-Releasing Molecules, CO-RMs). Nos travaux consistent actuellement à l’élaboration d’une nouvelle génération de CO-RMs capables non seulement d’assurer un apport exogène en CO mais également d’induire la production endogène de CO via l’activation de HO.
Dans le cadre d’un projet franco-mexicain, nous exploitons les avantages de la technique de l’électrofilage pour la fabrication de dispositifs originaux pH-sensibles à base de nanofibres de poly(acide méthacrylique-co-méthacrylate de méthyle) avec une activité exacerbée contre le cancer due à la présence de nanoparticules de ZnO et d’un principe actif anticancéreux. Ce projet interdisciplinaire permet d’examiner la viabilité de mats nouvellement conçus comme endoprothèses anticancéreuses pour la zone gastro-intestinale.
L’un des défis majeurs dans le domaine de la nano-vectorisation et du diagnostic concerne la conception de nanomatériaux supramoléculaires polyvalents, vecteurs de médicaments et d’agent de contraste pour l’imagerie préclinique (théranostique). Dans ce contexte, nous développons des systèmes détectables par IRM. L’auto-association de copolymères amphiphiles d’architectures contrôlées à base de poly(2-méthyl-2-oxazoline) (POXZ) et/ou de polyesters dégradables de type PLA ou PHAs en font des partenaires de choix pour l’élaboration de nanostructures multi-compartimentées et multi-stimulables destinées à la vectorisation.
Le concept générique des nanocapsules stimuli-modulables est élargi à d’autres systèmes nanoparticulaires capables de libérer plusieurs principes actifs simultanément dans des conditions physiologiques, ainsi qu’au domaine de la théranostique. Afin de proposer de nouveaux systèmes particulaires, nous développons également des systèmes hybrides furtifs de porosité contrôlée pour contrôler la libération de principes actifs.
Le concept générique des nanocapsules pour la délivrance ciblée de médicaments est élargi à l’utilisation de polymères biocompatibles, biodégradables et doués de propriétés stimuli-modulables. L’auto-assemblage de ces polymères permet l’élaboration de nanocapsules capables de libérer un ou plusieurs principes actifs dans des conditions physiologiques données.
Pour obtenir des macromolécules bioactives, une approche innovante vise à concevoir des systèmes médicamenteux à base de macromolécules à action cytolytique ciblée sur des cellules tumorales et susceptibles d’induire une altération tissulaire locale de l’angiogenèse. L’action cytotoxique de macromolécules peut être obtenue par la perturbation du transport intra- et/ou extracellulaire d’ions sodium et/ou potassium via l’action complexante de motifs structuraux, induisant ainsi la rupture de la membrane lorsque la pression osmotique ne peut plus être régulée pas les pompes à ions des cellules.
L’action angiogénique peut être obtenue avec des structures macromoléculaires déployant un certain nombre de motifs pseudo-peptidiques. Ces macromolécules pourraient être aussi valorisées dans le traitement des nombreuses pathologies résultant d’un dysfonctionnement de l’angiogenèse, à des coûts thérapeutiques considérablement moindres que ceux résultant de l’utilisation d’anticorps monoclonaux.
Une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement de l’arthrose repose sur la synthèse de structures biomimétiques des protéoglycanes (PGs). Il s’agit de développer des biopolymères similaires à des protéoglycanes (néoPGs) constitués de polyesters greffés avec des groupements fonctionnels sulfonate ou des mimétiques de glycosaminoglycanes sulfatés simplifiés (néoGAGs). Ces néoPGs et neoGAGs sont évalués pour leurs capacités à potentialiser les propriétés fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses et des chondrocytes avec des applications dans la réparation du cartilage, pour le traitement de l’arthrose.
Ingénierie des surfaces bioactives – Matériaux antibactériens
Le développement de surfaces antibactériennes freinant le développement des maladies nosocomiales est un thème abordé depuis plusieurs années. L’élaboration de surfaces antibactériennes actives (bactéricides) intégrant des synthons biosourcés peu couteux et sous photoréticulation s’oriente à présent vers la valorisation de synthons terpéniques et/ou phénoliques mais également vers la réalisation de matériaux hybrides associant des particules métalliques jouant le rôle d’inclusions, renforçant les propriétés mécaniques du support et en même temps d’agents bactéricides.
Nous orientons également nos recherches vers la synthèse de revêtements antibactériens selon un procédé photochimique innovant pour éliminer la colonisation des bactéries (en particulier Escherichia coli et Staphylococcus aureus) sur les surfaces en milieu hospitalier.
La nouveauté du projet repose sur une nouvelle approche chimique qui vise à réduire l’énergie requise pour la synthèse des revêtements, à éliminer la dispersion de produits nocifs (composés organiques volatils) dans l’environnement puisque les revêtements sont synthétisés en l’absence de solvants, et à augmenter l’utilisation des ressources renouvelables pour la synthèse de revêtements à faible coût, mécaniquement très résistant présentant des propriétés antibactériennes permanentes.